Интервью с Намазовой Л.С.
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Практика педиатра, №1 – 2008, с. 78-82
В последние годы на отечественном рынке появилось большое количество лекарственных средств, позиционируемых как иммуномодуляторы, в том числе и для применения у детей. Однако многие из этих препаратов (теоретически многообещающих), так и не сумели завоевать достойного места в схемах лечения часто болеющих детей.
Причин тому несколько:
- известные ограничения процесса фармакокинетики;
- трудность перевода результатов, полученных на моделях in vitro, на живые системы in vivo;
- недостаточно изученный механизм и длительность эффекта;
- ошибки методологического характера, обнаруженные в ходе испытания эффективности и, главное, безопасности этих препаратов.
В настоящее время в распоряжении врачей появился иммуномодулятор совершенно нового класса. С просьбой познакомить читателей нашего журнала с новинкой фармацевтического рынка мы обратились к профессору Лейле Сеймуровне Намазовой, директору НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ НЦЗД РАМН, заведующей кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ГОУ ВПО "Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова" Росздрава, члену Исполкома Союза педиатров России и Европейского общества педиатров, главному редактору журнала СПР "Педиатрическая фармакология".
- Лейла Сеймуровна, расскажите, пожалуйста, о новом иммуномодуляторе.
- Речь идет о препарате пидотимод (торговое название - Имунорикс®, компания "Солвей Фарма"), в состав которого входит 3-L-пироглютамат-L-тиазолидин-4-карбоксильная кислота - синтезированный иммуномодулирующий препарат пептидной структуры (рис. 1), с высокой биодоступностью, предназначенный для приема внутрь.
Рисунок 1. Формула строения молекулы препарата пидотимод
После перорального употребления пидотимод быстро всасывается, биодоступность составляет 43-45%, независимо от дозы, период полураспада - 4 часа, выведение с мочой - 95%. После повторного внутримышечного введения препарата не обнаруживается эффекта кумуляции или самоиндукции.
Проведенные на животных экспериментальные исследования, а также исследования с участием человека показали, что пероральное применение препарата приводит к значительному увеличению активности макрофагов. Имунорикс® также стимулирует хемотаксическую активность и полиморфноядерный фагоцитоз. Кроме того, препарат активирует естественные клетки-киллеры, которые обеспечивают одну из первых линий защиты организма против патогенных вирусов и бактерий, неопластических клеток, а также стимулирует другие неспецифические факторы иммунного ответа.
Иммуномодулирующие свойства препарата пидотимод также обеспечиваются стимуляцией синтеза молодых форм В- и Т-лимфоцитов, улучшением соотношения Т4/Т8 лимфоцитов, активацией продукции цитокинов, которые запускают в организме каскад иммунных реакций, позволяющих осуществить полный иммунный ответ. Также пидотимод активизирует выработку гамма-интерферона. Эти характеристики позволяют считать препарат пидотимод иммуномодулятором, реализующим свои эффекты на разных этапах иммунного ответа (мультинаправленное действие) с возможностью применения как в острой фазе заболевания, так и в качестве профилактики частых респираторных инфекций.
- Является ли новое иммуномодулирующее средство эффективным и достаточно безопасным, чтобы применять в педиатрической практике?
- Эффективность и безопасность применения нового иммуномодулятора доказана рядом серьезных исследований. Так, итальянские коллеги [Пасали Д. с соавт., 1994] проводили двойное слепое плацебоконтролируемое мультицентровое исследование иммунотерапии с помощью препарата пидотимод у детей с повторными фаринго-тонзиллярными инфекциями. Это исследование велось на базе 41 оториноларингологического университетского клинического центра. При выборе пациентов использовали двойной слепой метод. Эффект препарата сравнивали с эффектом плацебо. Участвовали в исследовании 416 пациентов в возрасте от 3 до 14 лет (55% мальчиков, 45% девочек). Условием отбора было наличие частых фаринго-тонзиллярных инфекций в зимние месяцы, предшествующие исследованию. Схема назначения пидотимода предусматривала использование одного флакона раствора (400 мг) в день или плацебо вне приема пищи. Иммунотерапия длилась 2 месяца, после чего пациенты наблюдались последующие 3 месяца. Критериями эффективности проведенного лечения были количество рецидивов и их длительность.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что применение пидотимода позволило значительно снизить заболеваемость детей: в течение 2 месяцев лечения (186 случаев против 278 в группе плацебо, р < 0,01) и в контрольный период наблюдения (129 случаев против 276 в группе плацебо, р < 0,01) (рис. 2).
Рисунок 2. Общее число заболеваний в период лечения и в период последующего наблюдения
В подтверждение продолжительности эффекта препарата в течение 3 месяцев контрольного наблюдения было доказано значительное снижение числа эпизодов инфекций в группе детей, принимавших пидотимод. В группе плацебо соответствующие показатели были значительно хуже. Также было отмечено существенное сокращение количества дней с повышенной температурой, причем первая группа демонстрировала лучший результат, чем вторая (рис. 3).
Рисунок 3. Количество дней повышенной температуры в период лечения и в период последующего наблюдения
Анализ полученных данных показал, что в группе пациентов, принимавших препарат пидотимод, наблюдается значительное снижение случаев заболеваний повторными фаринготонзиллярными инфекциями. Также было отмечено, что иммунотерапия с использованием нового иммуномодулирующего препарата позволяет уменьшить финансовые издержки семьи на лечение эпизодов острых респираторных инфекций.
- Какие еще клинические исследования эффективности и безопасности препарата Имунорикс® проводились у детей?
- В двух других исследованиях были получены сходные результаты. Первое из них - мультицентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование (1990) - было проведено в двух параллельных группах, получающих пидотимод и плацебо соответственно. Для эксперимента были приглашены часто болеющие дети обоих полов (n = 101; 53 мальчика и 48 девочек) с респираторными инфекциями в анамнезе, проходившие курс лечения в амбулаторных условиях. Перед началом исследования были отстранены от участия пациенты, которые проходили лечение другими иммуномодуляторами в течение 6 месяцев, предшествующих эксперименту, а также пациенты с инфекциями в острой фазе, пациенты с хроническими заболеваниями или с иммунодефицитами, были исключены из наблюдения пациенты со злокачественными новообразованиями дыхательных путей. Детей разделили на две группы, каждый из них получил предписание принимать ежедневно внутрь пидотимод 400 мг (n = 52) или плацебо (n = 49). Лечение продолжалось 60 дней, после чего был период наблюдения такой же длительности. Контрольные осмотры пациентов проводились в день начала эксперимента (ТО), по прошествии 30 (ТЗО) и 60 дней (Т60) лечения, а также по истечении двухмесячного периода наблюдения (Т120).
Во время каждого контрольного осмотра обнаруживалось статистически значимое снижение количества случаев заболевания инфекциями дыхательных путей в группе, принимавшей Имунорикс®, по сравнению с группой, принимавшей плацебо.
Что касается инфекций нижних дыхательных путей (НДП), то существенная разница всегда была в пользу препарата пидотимод. Между первым и вторым месяцем лечения, т.е. в период, когда было обнаружено статистически значимое снижение (р < 0,05) заболеваемости инфекциями, в группе, принимавшей пидотимод, показатели были лучше, чем в группе, принимавшей плацебо. Это отличие осталось таким же и в период наблюдения, в течение которого только 16% детей из группы, проходившей терапию препаратом пидотимод, заболели инфекциями НДП, а в группе с плацебо таких детей было 42,5% (р < 0,05). Аналогичные результаты были отмечены и для инфекций верхних дыхательных путей (ВДП). Интересно заметить, что в течение периода наблюдения только у 18% пациентов из группы, получавшей Имунорикс®, были выявлены симптомы инфекций ВДП, а в группе плацебо (р < 0,01) таких пациентов было 62,5%.
Что касается процента пациентов, которые вынуждены были принимать антибиотики и/или антипиретики для лечения острых эпизодов респираторных инфекций, возникших в период лечения и в период наблюдения, то разница между двумя группами всегда была значительная. Так, в течение 2 месяцев после лечения только 2% детей, принимавших пидотимод, применяли жаропонижающие средства и антибиотики в связи с возникшим эпизодом ОРИ. Результаты этого мультицентрового исследования подтвердили эффективность препарата пидотимод при лечении у детей частых повторных инфекций дыхательных путей. Отсутствие побочных эффектов от препарата и легкость его применения, подтвержденная маленькими пациентами и их родителями, доказали практичность использования пидотимода при лечении рецидивирующих респираторных инфекций.
В следующем исследовании (1995) изучалась возможность использования нового препарата в лечении рецидивирующих фаринго-тонзиллярных инфекций. Открытое контролируемое проспективное исследование предусматривало участие 40 пациентов различных возрастов (взрослых и детей) с наличием в анамнезе эпизодов фарингита и/или тонзиллита с высокой температурой не менее 5 раз в год. Все участники были рандомизированы на две группы, первая принимала препарат пидотимод, вторая - капсулированный препарат лиофилизированных лизатов из 8 бактерий. Препараты применялись согласно следующей схеме: Имунорикс® (пидотимод) 800 мг/день (взрослый) и 400 мг/день (ребенок) в течение 60 дней; капсулированный лиофилизат 8 бактерий - 1 капсула в день по 7 мг (взрослый) и по 3,5 мг/день (ребенок) в течение 10 дней в месяц, всего на протяжении 3 месяцев. Контрольные осмотры осуществлялись в первый день исследования и три месяца спустя, что соответствовало 30-му и 20-му дню после прекращения лечения. Кроме того, участники проходили осмотр врача и оценку иммунологических характеристик (с помощью Multitest-IMC). В группе, получавшей новый иммуномодулятор, наблюдалось значительное увеличение числа и интенсивности положительных ответов в Мультитесте: +137% и +155% соответственно в сравнении с +14% и +28%, полученными при 3-месячном применении препарата лизата бактерий (рис. 4).
Рисунок 4. Иммунологическая оценка: главные параметры Мультитеста в обеих группах
Обращают на себя внимание значительные различия в клинической картине у пациентов из разных групп. Так, у 65% пациентов, принимавших Имунорикс®, не обнаружили ни одного случая рецидива инфекции в течение 3 месяцев наблюдения, тогда как только 25% не заболело в группе пациентов, принимавших капсулированный лиофилизат бактерий (р = 0,026).
Высокая эффективность и безопасность препарата пидотимод при лечении часто болеющих детей с рецидивирующими респираторными инфекциями была подтверждена также в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемогое исследования (1994), включавшего 748 детей из 69 медицинских центров. Длительность наблюдения составила 150 дней: курс лечения препаратом пидотимод (60 дней) с дальнейшим периодом наблюдения (90 дней). В работе приведены результаты обследования 671 ребенка (405 мальчиков и 266 девочек) в возрасте от 3 до 14 лет (57% детей дошкольного возраста и 43% школьников). 77 пациентов были исключены из исследования, так как принимали кортизон или системные иммуностимуляторы, либо были моложе 3 лет.
В группе пациентов, получавших лечение препаратом пидотимод, было показано существенное уменьшение количества эпизодов респираторных инфекций по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. В результате лечения в группе пидотимода значительно сократилось число дней пропусков детского сада и школы, уменьшилось потребление антибиотиков и симптоматических лекарственных средств. Безопасность пидотимода также была оценена как высокая. Эффект после приема препарата сохранялся в течение всего 3-месячного периода наблюдения, во время которого было отмечено значительное снижение числа обострений респираторных инфекций, в отличие от группы, получавшей плацебо (р < 0,01).
Благодаря своей эффективности и безопасности пидотимод может расцениваться как препарат выбора для лечения респираторных инфекций у часто болеющих детей. В группе, принимавшей пидотимод, отмечена более низкая частота возникновения рецидивов, чем в группе, принимавшей плацебо (на 20% меньше). Общее количество инфекционных эпизодов у пациентов, использующих Имунорикс® было значительно ниже (р < 0,01), чем в группе, использующих плацебо (232/309 вспышки против 336/327). Также обнаружена значительная разница между двумя группами в длительности лихорадочного состояния со средней величиной 1,8-2,8 Дня при приеме Имунорикс® в сравнении с 2,8-3,2 дня при приеме плацебо (р < 0,01). Использование антибиотиков и симптоматических препаратов было существенно ниже у детей, получавших Имунорикс® (р < 0,01) (рис. 5).
Рисунок 5. Снижение потребности в АБ и жаропонижающих препаратах
В ходе наблюдения было показано, что среднее время до первого эпизода респираторной инфекции в группе, принимавшей плацебо, составляет 36 дней в сравнении с группой, принимавшей пидотимод, в которой к концу 2-го месяца исследования более 50% детей не имели каких-либо признаков рецидивирующих респираторных инфекций (р < 0,01).
В результате исследования была также показана высокая безопасность препарата: при использовании пидотимода было зафиксировано всего лишь 22 случая легких побочных эффектов и 15 - в группе плацебо. Отмена препарата потребовалась лишь у 3 пациентов, принимавших иммуномодулятор, и у 1 - при приеме плацебо. Контроль за параметрами биохимического анализа крови во всех случаях не показал значительных изменений по сравнению с исходными показателями. Таким образом, безопасность препарата признана хорошей либо отличной у 94,3% детей, получавших пидотимод, и у 97,4% детей, получавших плацебо.
Было отмечено сохранение профилактического эффекта препарата пидотимод после окончания лечения (рис. 6). В процессе наблюдения никаких признаков инфекции не было отмечено у 71% детей, принимавших Имунорикс® и у 41 % детей, принимавших плацебо (р < 0,01). Кроме того, в группе пациентов, получавших Имунорикс®, было отмечено значительно меньшее количество эпизодов респираторной инфекции (13%), чем среди пациентов, получавших плацебо (30,2%).
Рисунок 6. Профилактический эффект: период наблюдения 90 дней
В период наблюдения частота возникновения симптомов респираторной инфекции у детей в группе, принимавших пидотимод, была небольшой, длительность периода лихорадки, использование антибиотиков и симптоматических препаратов было существенно ниже. Интервал между окончанием лечения и концом наблюдения (3 месяца), подтвердил профилактический эффект препарата: время от окончания лечения до первой вспышки респираторной инфекции составило 65 дней в группе, получающей Имунорикс®, и 19 дней в группе, получающей плацебо (р < 0,01).
Таким образом, новый иммуномодулирующий препарат Имунорикс® (пидотимод) является эффективной и надежной иммунотерапевтической защитой при рецидивирующих респираторных инфекциях у часто болеющих детей за счет предотвращения повторов заболеваний. Польза от более быстрого разрешения острой инфекции и/или ослабления ее симптомов заключается в уменьшении объема этиологического или симптоматического лечения, дней, проведенных в стационаре, и числа пропущенных родителями рабочих дней.